2025年5月31日土曜日

地図を描く

重い腰は、いつも重い。だけど、誰かが言っていた。「腰が重いなら、まず目を動かせ」と。だから僕は、まず画面に目を落とす。EXCELとにらめっこだ。

気づけば、締め切りは静かに、確実に近づいている。ゆるやかな水位の上昇のように、何も言わずに足元を濡らしてくる。

だから今日も、数えることから始める。頭じゃなく、指を動かす。思考じゃなく、手を動かす。とにかく数える。とりあえず、数え上げる。

——89人。


手元のリストには、それぞれ違う物語を背負った患者たちが並ぶ。だけどこの研究のためには、全員を追えるわけじゃない。天秤にかけるように、僕は絞り込む。


RA以外の基礎疾患で、4除外。転院のために治療介入での評価ができないが30。First bioではないのが40。3か月未満で終了が2。


——対象者は13。


EXCELのセルをひとつひとつなぞりながら、コーヒーは冷める。椅子は痛い。けれど、不思議と集中は切れない。


患者フローの骨格を、これでつくれる。散らばっていたピースが、すこしだけ、形を成してきた気がする。これは、まだ“結果”じゃない。でも、ここからすべてが始まるのかもしれない。

Kenneth Rothmanの『Epidemiology: An Introduction』には、患者フローという言葉は出てこない。だけど、それを描く意味は、ちゃんとそこに書かれている。

「誰を研究対象にして、なぜ、誰を除外したのか」

その問いに答えられない研究は、やがて足元から崩れていく。選定基準と除外基準は、あとから眺めても、他人が見ても、「なるほど」と思えるほどに透明でなくてはならない。

それは、統計でも計算でもない。ただ、誠実であること。そして、自分の問いに自分で責任を持つということ。

患者フローを描くというのは、研究のはじまりに、静かに旗を立てることだ。自分がいま、どこにいて、どこに向かおうとしているのか。その風景を、見失わないように。

地図を描く。


【2025年臨床リウマチ学会総会へ向けて-14】

2025年5月28日水曜日

データ抽出

いつもいつでもいっつも地味な地道な作業だ。

エクセルの表には、記号のような名前と、年齢、性別、罹病期間、抗CCP抗体の陽性・陰性、RFの数値。見慣れているはずなのに、一つ一つがどこか新鮮に感じられるのは、それが「顔のある情報」だからかもしれない。

今回の研究では、IL-6阻害薬を使用している患者の「リピッドパラドックス」の定量的な評価をする。「誰を対象とするか」という問いに向き合わなければならない。この問いは、案外、厄介だ。転院してきた人。キャッスルマン病で使用している人。スティル病の症例。薬をスイッチした人、していない人。そこに基準線を引きながら、同時に、年齢や罹病期間、抗体の有無、併用薬剤、CRPやLDLの推移といった変数を横断的に見ていく。

カルテを一つ開けば、ひとつの人生があり、治療の軌跡がある。数値のグラフが、患者の生活の一部を物語っているようにも見える。「このとき、副作用が強くでたんだよな」「ここで別の薬剤にスイッチしたらどうだったのだろうか」データ抽出とは関係のないそんなことを夢想しながら、僕は少しずつ、少しずつデータを転記していく。

あらかじめ決められた道をなぞるものではない。目の前の情報と対話を重ねて、静かにかたちをつくっていく作業だ。まだ全貌は見えない。けれども、点と点をつなぐ線の手触りは、少しずつ確かになってきている。

毎日のスキマにデータの森に入っていこうと思う。静かな探求の一日が、今日もはじまった。


【2025年臨床リウマチ学会総会へ向けて-13】

2025年5月23日金曜日

対象者の選定

地道な手作業です。

まず、カルテからアクテムラもしくはケブザラを使ったことのある患者さんを抽出します。89人です。その中から、当院にそれらを既に使いはじめた後に転院されてきた患者さんは除きます。ひとりひとりカルテを開いていきます。アクテムラはキャッスルマン病や成人発症スティル病に適応があるので、そのような基礎疾患がある患者さんは除きます。他バイオからスイッチした患者さんは除きます。カルテを開いていたら、ひとりひとり、立ち止まり、いろいろな回想にふけっているうちに時間はあっという間に過ぎてしまう。

あっぜんぜん終わらないぞ。

  【2025年臨床リウマチ学会総会へ向けて-12】

2025年5月22日木曜日

演題募集期間

理想をいえば、毎日こつこつ研究をしていて、自然と成果がまとまり、気づけば発表できる、というのが一番いい。でも、現実はもう少し不器用だ。

日々メモをとり、検査結果を並べ、電子カルテの画面とEXCELを行き来する。そんなふうにして、臨床のスキマに、ちいさな研究のタネを育てていく。

学会のホームページをのぞいてみた。演題登録が始まっていた。気づけば、締め切りまでカウントダウンが始まっている。

こうなると、もう理想も何もない。あとは、締め切りが決めてくれた背中の角度のまま、進むしかない。日々の診療に追われながらも、それでもなぜか、やめる気はしない。

きっと、こういう綱渡りの先にしか見えない景色があると、どこかで知っているからだ。さて、そろそろ加速しないと。じわじわと。

演題登録ボタンがこちらを見ている気がする。


2025年5月13日(火)正午 ~ 2025年7月18日(金)正午

カテゴリーは F RAの合併症・併存症


 【2025年臨床リウマチ学会総会へ向けて-11】

2025年5月21日水曜日

対象者の選定②:反実仮想

  「もしこの人が別の薬を使っていたら─」

たとえば「アクテムラ」や「ケブザラ」という薬を使っている人たちを集めて、どんな変化があったのかを比べる。それだけでは、ほんとうにフェアな比較にはなりません。

僕たちが本当に知りたいのは、

「この人が別の薬を使っていたら、どうなっていただろう?」という問い─

つまり、反実仮想だからです。


同じ薬を使っているように見えても、ある人は最初にこの薬を使い、ある人は別の薬のあとにたどり着いている。それだけで、体の中で起きていることは、まったく違ってきます。


だから僕は、「最初にアクテムラやケブザラを使った人」だけを対象に、慎重に比較を始めています。

もしもこの人が、別の薬を選んでいたら──その「もしも」を真剣に考えることこそ、未来の医療に近づくための、静かな第一歩なのだから。


【2025年臨床リウマチ学会総会へ向けて-10】

2025年5月20日火曜日

対象者の選定

 「対象者をだれにするか」が、すべてを決める。医学の研究というと、どんな薬を使ったか、どんな検査をしたかに目が向きがちですが、本当に大切なのは「誰を調べたか」という最初の一歩となります。
 元気な人だけを集めて「副作用が少ない」と言っても、体調の不安定な人には当てはまらないかもしれません。最初の「対象の選び方」で、結論が大きく変わってしまうのです。それがずれてしまうと、どれだけ精密に数を数えても、どんなに立派な統計を使っても、研究結果はどこか“いびつ”なものになってしまうのです。
 Epidemiology an introductionでは「測定や分析がどれだけ正確でも、誰を選んだかがずれていれば、結果はゆがむ。」僕たちが向き合うのは、一人ひとりの現実。エビデンスをつくるときにはその一人ひとりの現実をどう紡ぐか。

 【2025年臨床リウマチ学会総会へ向けて-09】

2025年5月19日月曜日

先行研究調査⑥:ステロイドのLDL上昇効果

 アクテムラやケブザラを単剤で使っている患者さんは多くはない。例えばステロイドとの併用は多い。ステロイド単独だとどれくらいLDLを上昇させているのだろうか。

プレドニゾロンは、特に高用量または長期間の使用において、LDLコレステロールを上昇させる。1998年の日本における研究では、プレドニゾロンを1mg/日服用することで、血清総コレステロールおよび中性脂肪が平均2.5mg/dL上昇することが示されている。
動脈硬化 26(2):81-86, 1998

 【2025年臨床リウマチ学会総会へ向けて-08】

2025年5月18日日曜日

先行研究の調査⑤:これまでのアクテムラとケブザラのLDL上昇効果の研究一覧

じゃあ具体的にどれだけ上昇したのか。

アクテムラ:4週間でLDLコレステロールが12%上昇
Tocilizumab raises cholesterol, but not cardiovascular events mdedge.com[2016-12-07]

ケブザラ:LDLコレステロールが10.5 mg/dL上昇
Charles-Schoeman C, St. John G, Leher H, Kimura T, van Hoogstraten H, Nurmohamed MT, González-Gay MA, Keystone EC. The Relationship between Lipid Profile Changes and Inflammation across the Phase 3 Sarilumab Rheumatoid Arthritis (RA) Developmental Program [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2018; 70 (suppl 9). 

アクテムラ:LDLコレステロールが15.4%上昇
RheuCmaltionloigcya 2l0 a20nd Experimental Rheumatology 2021; 39: 501-507.

ケブザラ:LDLコレステロールが16.3 mg/dL上昇
Rheumatology, Volume 59, Issue 2, February 2020, Pages 292–302, https://doi.org/10.1093/rheumatology/kez265

アクテムラ:LDLコレステロール上昇も心血管リスクには関連しない
ARTHRITIS & RHEUMATOLOGYVol. 69, No. 6, June 2017, pp 1154–1164
DOI 10.1002/art.40084

 【2025年臨床リウマチ学会総会へ向けて-07】

2025年5月14日水曜日

先行研究の調査④:リウマチ治療薬でLDLは上昇する

 リピッドパラドックスをほどく、炎症と薬と血管の話。脂が静かに変わっていく。それは、食事や体質の問題というより、もっと深くて、もっと静かな、体の奥の出来事だ。関節リウマチという病気には、「リピッドパラドックス」と呼ばれる不思議な現象がある。コレステロールが低いはずなのに、心臓病のリスクが高いという逆説的な構造。

 2005年、Desseinさんたちは、その違和感に初めて声を与えた。2011年、Myasoedovaさんたちは、それを大規模データで証明した。2020年、Venetsanopoulouさんたちは、脂質が“質的に”変化しているのではないかという新しい視点を提示した。そして2023年、Jiahui Yanさんたちのレビューは、それらの議論を土台にして、ひとつの深い問いを描き出している。「じゃあ、リウマチの治療薬は、その脂に何をしているのか?」

 Yanさんの論文は、リウマチ治療薬と脂質の関係にもきちんと目を向けている。とくにIL-6阻害薬(トシリズマブやサリルマブ)については重要な指摘がある。この薬を使うと、LDLやHDLといった脂質の数値が一時的に上昇する。けれど、それは単なる「悪化」ではない。炎症が抑えられることによって、肝臓の脂質代謝が“正常化”し、見かけ上のコレステロールが元に戻るだけのこともある。つまり、「LDLが上がった」という数字だけで薬を止めてはいけない。「炎症が下がったからこそLDLが見えるようになった」のかもしれない。

 この20年で、リピッドパラドックスという言葉は、ただの観察ではなく、炎症と脂質と血管と薬のあいだにある、深い代謝の関連を示す言葉になった。

【2025年臨床リウマチ学会総会へ向けて-06】

2025年5月11日日曜日

先行研究の調査③:リピッドパラドックスの正体

 関節リウマチという病気をもつ人では、コレステロールが低いのに、心臓病になりやすい。この逆説「リピッドパラドックス」は、Desseinさん(2005年)が気づき、Myasoedovaさん(2011年)が証明しました。そのパラドックス現象をとても丁寧に読み解こうとしたのが、Venetsanopoulouらによる2020年のレビュー論文です。
 先行研究調査でとても頼りになるのが、すでに発表されている複数の研究論文やデータを整理・分析・統合して、あるテーマについての全体像や現在の理解をまとめたこのレビュー論文になるわけです。新しい治療法や病気のメカニズムについて何百もの研究が世界中ででていても、「どんな研究があって、どんな知見が得られていて、まだどこがわかっていないのか」を一つの地図のように示してくれるような論文です。

 Venetsanopoulouの研究では、「炎症」と「脂質」の関係が複雑にからみあう様子が、まるで絡まった毛糸玉のように解きほぐされていきます。私たちの体には、HDLコレステロールという「善玉」がいます。このHDLは、血管を掃除して、動脈硬化を防いでくれる優秀な“清掃員”のような存在。ですが、リウマチという慢性的な炎症がこのHDLを「変質」させてしまいます。もともと守ってくれるはずのHDLが、逆に炎症を運ぶ媒介役のようになってしまう。つまり、「善玉」が「悪玉」になってしまうということ。

 さらに、炎症が強いと肝臓の働きにも影響が出て、コレステロールを作る量や分解のタイミングが変わってしまいます。その結果、血液検査では“低コレステロール”のように見えても、血管の内側では炎症による傷が静かに広がっています。これが、数字はきれいだけれど、鏡の奥では確かに煙が立ち上っている、このパラドックスの怖さです。

「リウマチ患者の脂質異常は、従来の“数値だけ”の読み方では見抜けない」
Venetsanopoulou, A.I., Pelechas, E., Voulgari, P.V. et al. The lipid paradox in rheumatoid arthritis: the dark horse of the augmented cardiovascular risk. Rheumatol Int 40, 1181–1191 (2020). https://doi.org/10.1007/s00296-020-04616-2

Desseinらが2005年に問いを立て、Myasoedovaが構造を示し、Venetsanopoulouが物語をまとめていった。リウマチと心臓病と脂質。この3つの間にある見えない関係線が、少しずつ、でも確かに浮かび上がってきています。

【2025年臨床リウマチ学会総会へ向けて-05】

2025年5月7日水曜日

先行研究の調査②:リピッドパラドックスの起源

 前回は、リウマチ患者さんのコレステロールが低いからといって、心臓の病気のリスクが低いとは限らない、という少し逆説的な話を紹介しました。これは “リピッドパラドックス” と呼ばれる現象で、アメリカのMyasoedovaさんたちが2011年に発表した研究から、かなり強い証拠が得られています。

 けれど、疫学ではひとつの研究だけで結論を出すわけにはいきません。異なる立場、異なるデザイン、異なる地域からのデータを並べて、ようやく見えてくる構造があります。今回は、そのひとつの起点とも言える研究を紹介したいと思います。

 南アフリカで2005年にDesseinらによって行われた研究では、リウマチ患者74名を対象に、首の血管(頸動脈)の厚みやプラークの有無を調べ、動脈硬化の進行度を評価しました。彼らが注目したのは、年齢や高血圧といった「伝統的な」リスク因子だけでなく、炎症や関節のダメージといった「非伝統的な」因子も含めて心臓病との関連を分析する、というアプローチでした。血液中のコレステロールだけでは、動脈硬化の進行を説明しきれませんでした。特に、多形核白血球という炎症の指標が高い人、関節の破壊が進んでいる人では、頸動脈にプラークが多く見つかり、心臓病のリスクも高いと考えられました。
Dessein PH, Joffe BI, Veller MG, Stevens BA, Tobias M, Reddi K, Stanwix AE. Traditional and nontraditional cardiovascular risk factors are associated with atherosclerosis in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2005 Mar;32(3):435-42. PMID: 15742434.

 これはコレステロールの値がどうであれ、その背後にある炎症の火が、血管の中をじわじわと焦がしていくことを示唆していました。そしてこの視点は、後にMyasoedovaらが大規模な解析で裏づけていくことになるリピッドパラドックスの、Etiologyを説明しうる生物学的な蓋然性を示唆しており、パラドックスの本質的な始まりを示していたのかもしれません。

 複数の研究を読むことで、世界が立体的に見えてきます。

【2025年臨床リウマチ学会総会へ向けて-04】

2025年5月2日金曜日

先行研究の調査:リピッドパラドックスとは

  大学院時代、最初に手に取った疫学の教科書が Epidemiology: An Introduction という洋書でした。正直に言えば、英語が苦手だった僕にとっては、かなり手強い本でした。文章はまっすぐなのに、読み進めるたびに辞書と首っ引き。それでも先生、先輩には「3回は通読したほうがいい本だよ」と言われ、自分で読み、読み合わせ勉強会で読み、論文を書きながら読み、3回読み切ったのを今でも覚えています。その本の冒頭に書かれていた言葉が、今も心に残っています。「研究は、まず先行研究を調べることから始めなさい」誰かが歩いた道をなぞることが、結局は最短の近道になる。

 そんな姿勢で「Lipid paradox(脂質パラドックス)」にも取り組みます。これは、関節リウマチの患者さんでは、悪玉とされるLDLコレステロールが低い人の方が、むしろ心臓病のリスクが高いという不思議な現象です。

 リウマチと心臓病、一見関係なさそうに見えるかもしれません。でも実は、関節リウマチの患者さんは、健康な人と比べて心臓病になるリスクが1.5〜2倍ほど高いといわれています。動脈硬化が早く進んだり、血管の炎症が目立たなく広がったりすることが原因です。心筋梗塞や狭心症といった命にかかわる合併症が、関節の痛みや腫れの影に隠れて見えにくくなっている。それが、関節リウマチという病気のもうひとつの怖さでもあります。

 この分野でよく知られた論文のひとつが、Myasoedovaらが2011年に発表した研究です。彼らは、リウマチの患者さん約650人のデータをもとに、LDLコレステロールが低いほど心血管疾患のリスクが高いという、いわば“常識とは真逆の関係”を報告しました。

Myasoedova E, Crowson CS, Kremers HM, Roger VL, Fitz-Gibbon PD, Therneau TM, Gabriel SE. Lipid paradox in rheumatoid arthritis: the impact of serum lipid measures and systemic inflammation on the risk of cardiovascular disease. Ann Rheum Dis. 2011 Mar;70(3):482-7. doi: 10.1136/ard.2010.135871. Epub 2011 Jan 7. PMID: 21216812; PMCID: PMC3058921.

 例えるなら、空が青くて風も穏やか。でも、その向こうの海には真っ黒な嵐の雲が迫っている、そんな情景です。表面的には「数値がいい」と思えても、その数字が本当に“安全”を意味しているかどうかは別の話です。

 慢性的な炎症は、コレステロール値を一時的に下げることがあります。でもそれは、リウマチが血管に与えているダメージを帳消しにしてくれるわけではありません。だからこそ、僕たちは「数字」だけを見るのではなく、その背景にある“体の本当の状態”を読み取る努力が必要だと感じています。

【2025年臨床リウマチ学会総会へ向けて-03】

「足りないものを、足りないままにしてはいけない」——副腎と関節の話

なんとなく、という言葉は不思議だ。 なんとなく疲れる、なんとなく食欲が出ない、なんとなく朝がつらい——そういう“なんとなく”の体調不良は、いつも言葉の後ろに小さく居座っていて、明確な病名を持たずにただ、そこにいる。 関節リウマチという病気は、名前だけは強そうだけれど、その実、地味...